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Les premières utilisations de la mélisse remontent à la Grèce antique. Ses médecins utilisaient déjà la mélisse contre les troubles du système nerveux.
Les médecins arabes, quant à eux, vantaient ses vertus antispasmodiques.
Elle n'est arrivée dans la pharmacopée Française que vers la fin du Moyen-âge, époque à laquelle elle servait de base à de nombreux élixirs et liqueurs, produits par des Monastères. La bénédictine, la chartreuse et l'Eau de mélisse des Carmes (alcoolat de mélisse composé, créé en 1611 par les religieux d’un carmel) sont parmi les plus célèbres.
Ces élixirs et liqueurs associaient généralement de nombreuses autres plantes à la mélisse.
Depuis, de nombreuses études ont été faites, notamment en Allemagne. En 1978, les propriétés antivirales de la plante ont été mises à jour, complétées dans les années 90 par des recherches sur l'effet de la mélisse sur le virus de l'herpès.
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